Głównym bohaterem serialu jest amerykański lekarz Gregory House. W każdym odcinku dr House, wraz ze swoim zespołem (w pierwszych trzech seriach to lekarze Allison Cameron, Robert Chase i Eric Foreman, od czwartej serii Eric Foreman, Chris Taub, Lawrence Kutner oraz Remy Hadley, znana jako "Trzynastka", od 6 serii Chris Taub, Eric Foreman, Remy Hadley i z powrotem Robert Chase, a od 7 serii Chris Taub, Eric Foreman, Robert Chase i Martha M. Masters), próbuje zdiagnozować i wyleczyć pacjentów, którzy trafiają do szpitala z rozmaitymi objawami, niewyjaśnionymi wcześniej przez innych lekarzy. Ważną częścią fabuły serialu jest prywatne życie House'a oraz członków jego zespołu lekarskiego, a także układy interpersonalne panujące w szpitalu.